На этот раз вам вместе с друзьями предстоит пробираться сквозь города, болота и кладбища американского Юга - от порта Саванны до Нового Орлеана - в ходе 5 обширных кампаний. Вы играете за одного из четырех выживших героев, имеющих широкий спектр всевозможного оружия, как классического образца, так и усовершенствованных модификаций. В дополнение к огнестрельному оружию у вас будет возможность разобраться с мертвяками и по-свойски, по-мужски, взяв в руки бензопилу, топоры или же смертельную ужасающую сокрушительную... сковородку! Да, теперь мертвецам наконец-то есть, чего бояться! Отныне разлагающаяся плоть тоже познает страх!

Вам придется применить весь этот арсенал против чудовищных Особых Инфицированных (или же играя за них в режиме Versus). Также вы встретитесь с "необычными" обычными инфицированными, включая кошмарных мадменов (mudmen). Чтобы сделать безумный геймплей L4D еще более неистовым, "Режиссер" (AI Director), искусственный интеллект, отслеживавший ваши действия в оригинальной игре и корректировавший окружающую среду исходя из этого анализа, теперь достиг следующего уровня - 2.0! Отныне он меняет погоду, популяцию зомби, их поведение, различные эффекты и звуки исходя из вашего поведения еще более эффективно. "Режиссер" подстроит L4D2 под ваш стиль игры. Вам остается только не забывать вовремя нажимать на курок или колошматить монстрятину тем, что подвернулось под руку!